Hallan proteína que inicia las metástasis del cáncer de mama y que se puede inhibir con fármacos

La probabilidad de que un cáncer de mama cause metástasis depende de si las células tumorales producen la proteína TIM3, según un estudio del Instituto de Investigación del hospital del Mar en Barcelona que abre la vía a mejorar el tratamiento de la enfermedad.

Un fármaco inhibidor de la proteína TIM3 evita el 80% de las metástasis, según han observado los investigadores en experimentos con ratones. Varias compañías están desarrollando este tipo de fármacos y han iniciado ensayos en personas, no para prevenir metástasis, sino para tratar a pacientes con diferentes tipos de cáncer en estadio avanzado.

Los investigadores del hospital del Mar, que presentan hoy sus resultados en Cancer Cell, defienden que se inicien ensayos clínicos de prevención de metástasis en pacientes con cáncer de mama si sus células tumorales producen TIM3.

“La producción de TIM3 en el tumor comporta un alto riesgo de progresión del cáncer y un mal pronóstico”, declara Toni Celià-Terrassa, director de la investigación. Una terapia contra TIM3 “potencialmente puede ser muy beneficiosa para estas pacientes”.

Los investigadores han analizado muestras de 257 pacientes con cáncer de mama atendidas en el hospital del Mar, en el Clínico de Valencia y en la Fundación Jiménez Díaz en Madrid. Las muestras incluían los diferentes subtipos de cáncer de mama. El 18% de las pacientes producían TIM3 en el tumor. Este 18% ha sido el colectivo con un riesgo más alto de que el cáncer progrese a metástasis y con peor pronóstico.

Entre las pacientes con un cáncer localmente avanzado (lo que significa que no tenían metástasis en el momento del diagnóstico pero el cáncer se había extendido a tejidos adyacentes y a ganglios linfáticos), la supervivencia a los cinco años ha sido del 90% en los casos en que las células tumorales no producían TIM3.

La proteína TIM3 permite que las células que salen del tumor primario arraiguen en otros tejidos sin ser que el sistema inmune las elimine

Pero si el tumor producía TIM3, la supervivencia a los cinco años se ha reducido al 20%. “Estos resultados justifican el inicio de ensayos clínicos que actúen contra TIM3 para bloquear las micrometástasis en pacientes con alto riesgo de recaída y mal pronóstico”, escriben los investigadores en Cancer Cell.

TIM3 actúa precisamente en las micrometástasis, formadas por células que han escapado del tumor primario y han arraigado en otros tejidos. Pueden permanecer en estado latente durante años, sin causar síntomas y sin ser detectadas, o reactivarse y dar lugar a macrometástasis, momento a partir del cual el cáncer vuelve a progresar.

“La gran mayoría de las células que escapan del tumor primario mueren porque no están adaptadas para vivir en otros tejidos o porque son eliminadas por el sistema inmune”, explica Celià-Terrassa. “Solo unas pocas sobreviven y forman micrometástasis. La proteína TIM3 es clave en esta supervivencia”.

Se trata de una proteína que tiene un efecto inhibidor sobre células del sistema inmune, de manera que las células tumorales que producen TIM3 no son eliminadas. Esto favorece que las células productoras de TIM3 sean abundantes en las micrometástasis. Además, cuando producen TIM3, las células adquieren características de células madre, lo que aumenta su potencial de formar macrometástasis.

Los experimentos para averiguar cómo actúa la proteína TIM3 en la progresión del cáncer se han focalizado en metástasis en el hígado porque “es un órgano en que las metástasis del cáncer de mama son relativamente frecuentes y se han estudiado poco”, señala el director de la investigación. Pero “hemos comprobado que TIM3 también se encuentra en las metástasis en pulmones y cerebro”, por lo que “pensamos que un tratamiento contra TIM3 puede prevenir la mayoría de las metástasis de cáncer de mama”.

Cuando las células del cáncer de mama no producen TIM3, la probabilidad de que aparezcan metástasis es baja

Los autores de la investigación no han estudiado si TIM3 también está involucrada en las metástasis de otros tipos de cáncer. Pero, si interviene en las metástasis del cáncer de mama, también podría intervenir en las de otros cánceres, señala Joan Albanell, jefe del servicio de oncología del hospital del Mar y coautor del trabajo.

Por ahora los investigadores están tratando de impulsar la realización de un ensayo clínico de prevención de metástasis en colaboración con el Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama (Geicam). La previsión es centrarlo en pacientes con cáncer de mama triple negativo, pues son el colectivo que a priori más puede beneficiarse de la terapia inhibidora de TIM3, informa Albanell.

(Esta investigación se ha realizado gracias a una beca científica de la Fundación Fero financiada por Mango. Han aportado financiación adicional la Asociación Española Contra el Cáncer, la Asociación Española Cáncer de Mama Metastásico y la Fundación La Caixa.)